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文獻(xiàn)解讀|基于細(xì)胞膜靶向肽的增強(qiáng)型光動力學(xué)療法

迄今為止,腫瘤作為世界范圍內(nèi)人類死亡的主要原因仍舊無法得到*的解決。許多科學(xué)家和研究人員在開發(fā)新型的腫瘤診斷與治療方面做出了很多努力與嘗試。光動力學(xué)治療(photodynamic therapy,PDT)是一種對正常組織侵襲性很小的腫瘤治療模式;治療過程中,輸送到腫瘤部位的光敏劑會通過定點光照激活,將氧氣轉(zhuǎn)化為細(xì)胞毒性的活性氧(ROS),從而殺死腫瘤細(xì)胞。近些年來,在腫瘤治療中通過光動力療法(PDT)產(chǎn)生ROS,從而不可逆地破壞鄰近細(xì)胞的方式被廣泛采用。多肽基于其優(yōu)異的生物安全性、潛在的生物降解性和多樣化的生物功能,在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域,特別是腫瘤的診斷與治療,具有強(qiáng)大的體內(nèi)應(yīng)用潛力?;诙嚯牡男滦蜕锊牧贤瑫r繼承了多肽和傳統(tǒng)生物材料的優(yōu)點,在開發(fā)并設(shè)計的腫瘤診斷治療策略中發(fā)揮著重要的作用。

 2019年10月3日,武漢大學(xué)化學(xué)與分子科學(xué)學(xué)院生物醫(yī)用高分子材料教育部重點實驗室張先正教授課題組設(shè)計了一種蛋白法尼斯基轉(zhuǎn)移酶(PFTase)驅(qū)動的質(zhì)膜(plasma membrane PM)靶向嵌合肽PCPK,用于質(zhì)膜靶向光動力治療(PM-PDT),并通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞質(zhì)膜損傷及其損傷相關(guān)分子模式(DAMPs)的快速釋放而增強(qiáng)免疫治療。與檢查點阻斷劑anti-PD-1配合后,對轉(zhuǎn)移性腫瘤具有抑制作用。這種的PM-PDT策略通過誘導(dǎo)PM損傷及DAMPs的快速釋放能激活強(qiáng)大的抗腫瘤免疫響應(yīng),并引發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng),在免疫治療領(lǐng)域具有重要意義。該研究成果已發(fā)表在ACS Nano雜志,IF=13.903。博士生張馳、博士生高凡為共同一作者,張先正教授為該文章的通訊作者。

 

 

 

題目:

Enzyme-Driven Membrane-Targeted Chimeric Peptide for Enhanced Tumor Photodynamic Immunotherapy

期刊:ACS Nano

影響因子13.903

PMID31566945

作者武漢大學(xué)博士生張馳、博士生高凡為共同一作者

作者單位武漢大學(xué)

索萊寶合作產(chǎn)品

產(chǎn)品名稱

產(chǎn)品貨號

Mouse IL-6 ELISA Kit

SEKM-0007

 

 

 

本文研究人員設(shè)計了一種蛋白法尼斯基轉(zhuǎn)移酶(PFTase)驅(qū)動的質(zhì)膜(plasma membrane PM)靶向嵌合肽PCPK(PpIX-C6-PEG8-kkkkk-sktkc-OMe),用于質(zhì)膜靶向光動力治療(PM-PDT),并通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞質(zhì)膜損傷及其損傷相關(guān)分子模式的快速釋放(DAMPs)而增強(qiáng)免疫治療。PCPK的質(zhì)膜靶向能力源自細(xì)胞的K-Ras信號傳導(dǎo),該信號通路通過PFTase驅(qū)使相應(yīng)的蛋白驅(qū)動到質(zhì)膜。與光敏劑原卟啉IX(PpIX)結(jié)合,PCPK可以產(chǎn)生有細(xì)胞毒性的活性氧(ROS),從而使膜相關(guān)蛋白失活,引發(fā)脂質(zhì)過氧化,并在光照射下以極低濃度(1μM)破壞質(zhì)膜。特定的質(zhì)膜損傷進(jìn)一步誘導(dǎo)了DAMPs的快速釋放,導(dǎo)致抗腫瘤免疫反應(yīng)比常規(guī)細(xì)胞質(zhì)定位的光動力療法更強(qiáng)。當(dāng)與程序性細(xì)胞死亡受體1阻斷療法聯(lián)合使用時,這種免疫刺激的質(zhì)膜靶向光動力治療(PM-PDT)還表現(xiàn)出對遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性腫瘤的抑制作用。通過體外和體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)PCPK介導(dǎo)的PM-PDT較PCPK-SR介導(dǎo)的CP-PDT具有明顯的抗腫瘤作用。更重要的是,免疫分析進(jìn)一步證實,PCPK介導(dǎo)的PM-PDT會導(dǎo)致DAMPs的快速釋放,導(dǎo)致比CP-PDT更強(qiáng)的免疫反應(yīng)。這種的PM-PDT策略通過誘導(dǎo)PM損傷及DAMPs的快速釋放能激活強(qiáng)大的抗腫瘤免疫響應(yīng),并引發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng),在免疫治療領(lǐng)域具有重要意義。

 

 

 

靶向細(xì)胞膜(PM)的PDT(PM-PDT)結(jié)合PD-1檢查點阻斷療法*原發(fā)腫瘤并抑制遠(yuǎn)端腫瘤的示意圖

 

 

 

1、PCPK和PCPK-SR納米顆粒的表征及體外ROS生成

PCPK和PCPK-SR在水溶液中通過靜電和疏水/親水作用自組裝成納米粒子(圖1A,B)。透射電子顯微鏡(TEM,圖1C,D)顯示PCPK和PCPK-SR納米粒子的粒徑分別為29.0 ± 3.8 nm和15.8 ± 4.3 nm,動態(tài)光散射(DLS)分析進(jìn)一步證明了PCPK和PCPK-SR納米粒子的均勻粒徑分布(圖1E,F(xiàn))。TEM圖像和DLS分析的結(jié)果均表明PCPK和PCPK-SR納米顆粒具有良好的分散性和均一的粒徑。如圖1G所示,由于自組裝納米結(jié)構(gòu)π-π相互作用的存在,表明PCPK和PCPK-SR形成PpIX二聚體。而PpIX的引入賦予PCPK和PCPK-SR在光照下產(chǎn)生活性氧ROS的能力。本文利用ROS熒光指示劑DCFH-DA進(jìn)行ROS檢測。圖1G顯示PCPK和PCPK-SR的熒光強(qiáng)度均隨著照射時間的延長而增加,并且兩者表現(xiàn)出相同的ROS生成能力。隨后又通過激光共聚焦掃描顯微鏡(CLSM)在細(xì)胞水平檢測到ROS的生成。如圖1I所示,在沒有光照射的情況下,在PCPK和PCPK-SR組中均檢測不到綠色熒光。兩組的強(qiáng)烈綠色熒光表明光照射下,PCPK和PCPK-SR在細(xì)胞水平上都有ROS生成能力。

TEM圖像和DLS分析的結(jié)果均表明PCPK和PCPK-SR納米顆粒具有良好的分散性和均一的粒徑。PpIX的引入賦予PCPK和PCPK-SR在光照下產(chǎn)生活性氧ROS的能力,PCPK和PCPK-SR在細(xì)胞水平上都可以產(chǎn)生ROS。

 

2、研究PCPK和PCPK-SR的細(xì)胞PM靶向效果和滯留

評估了PCPK的細(xì)胞內(nèi)法尼基化,并通過CLSM研究了4T1細(xì)胞的PM靶向能力(圖2A)。作為對照,屏蔽PCPK的巰基以阻止其法尼基化能力,并進(jìn)一步研究了PCPK-SR的PM靶向能力(圖2B)。在與PCPK和PCPK-SR孵育6小時后,我們利用商業(yè)化的細(xì)胞PM追蹤劑(CellMask綠色質(zhì)膜染色劑)標(biāo)記細(xì)胞PM,并通過CLSM觀察了材料和細(xì)胞PM的共定位。如圖2C,D所示,PCPK的大部分紅色熒光位于細(xì)胞膜(細(xì)胞膜為綠色熒光),而只有一小部分紅色熒光在細(xì)胞質(zhì)中被觀察到,主要是由于細(xì)胞吸收和溶酶體在短時間內(nèi)被捕獲所造成。對于PCPK-SR組,由于阻斷了細(xì)胞的法尼基化過程,因此在細(xì)胞PM處累積的紅色熒光可以忽略不計。熒光共定位分析還顯示了PCPK的紅色熒光與細(xì)胞PM跟蹤物的綠色熒光之間有明顯的重疊,表明PCPK的PM靶向作用。然后用CLSM觀察4T1細(xì)胞與PCPK 或PCPK-SR分別在不同時間間隔(4、8、12 h)孵育后的熒光(圖2E,F)。圖2G顯示培養(yǎng)時間延長,細(xì)胞膜上紅色熒光增強(qiáng),這是由于正在進(jìn)行的PCPK介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)法尼基化和連續(xù)的細(xì)胞膜靶向作用所致。另外,PCPK-SR在細(xì)胞膜上的紅色熒光逐漸減弱,并隨時間逐漸消失(圖2H)。根據(jù)結(jié)果我們推測,靜電相互作用先介導(dǎo)了PCPK-SR對PM的靶向作用,然后由于PCPK-SR的吸收和排泄,PM靶向作用逐漸減弱和消失。

熒光共定位分析顯示了PCPK的PM靶向作用。細(xì)胞內(nèi)的法尼基化可以驅(qū)動K-Ras衍生的嵌合肽PCPK靶向作用細(xì)胞PM。靜電相互作用先介導(dǎo)了PCPK-SR對PM的靶向作用,然后由于PCPK-SR的吸收和排泄,PM靶向作用逐漸減弱和消失。

 

3、體外細(xì)胞毒性和PM-PDT的療效及PM-PDT介導(dǎo)的細(xì)胞死亡機(jī)制

PM-PDT在細(xì)胞水平上表現(xiàn)出良好的治療效果。如圖3A所示,在660nm光照射(30mW/cm 2,60s)下,PCPK顯示出比PCPK-SR更高的細(xì)胞毒性。而光照下的PCPK顯示MDA濃度比不光照的組高6倍,表明脂質(zhì)過氧化(圖3B)。如圖3C所示,在沒有光照射的情況下,PCPK和PCPK-SR組中的強(qiáng)綠色熒光表明PCPK和PCPK-SR的細(xì)胞毒性可忽略不計。但由于PM-PDT引起的細(xì)胞快速死亡,用PCPK光照射處理的4T1細(xì)胞顯示出明顯的紅色熒光和少量綠色熒光。這些結(jié)果表明PCPK可以通過PM-PDT破壞細(xì)胞PM并誘導(dǎo)快速細(xì)胞死亡。如圖3D表明 PCPK可介導(dǎo)細(xì)胞PM-PDT引起PM的破壞,而CP-PDT不足以引起細(xì)胞膜的破壞。將PI用作CLSM觀察的指標(biāo)顯示光照射的PCPK組細(xì)胞PM也被破壞(圖3E)。通過凋亡和壞死分析研究PM-PDT對細(xì)胞的死亡機(jī)制。圖3F可以看出,PCPK-SR組一旦受到660 nm的光照射,CP-PDT就可導(dǎo)致早期細(xì)胞凋亡。同時,與PCPK孵育的4T1細(xì)胞在光照射后細(xì)胞明顯壞死。如上所述,PCPK具有強(qiáng)大的細(xì)胞PM靶向能力,而PM-PDT可以有效破壞細(xì)胞PM的完整性。因此,事實證明,PCPK介導(dǎo)的PM-PDT通過破壞細(xì)胞PM而引發(fā)細(xì)胞壞死。

PCPK可以通過PM-PDT破壞細(xì)胞PM并誘導(dǎo)快速細(xì)胞死亡。PCPK具有強(qiáng)大的細(xì)胞PM靶向能力,而PM-PDT可以有效破壞細(xì)胞PM的完整性。因此,事實證明,PCPK介導(dǎo)的PM-PDT通過破壞細(xì)胞PM而引發(fā)細(xì)胞壞死。

 

4、免疫功能

PCPK介導(dǎo)的PM-PDT可以選擇性破壞細(xì)胞PM,并誘導(dǎo)HMGB1和ATP等細(xì)胞內(nèi)容物的快速釋放,從而進(jìn)一步促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)。PM-PDT通過誘導(dǎo)DAMP的快速釋放而表現(xiàn)出比CP-PDT更好的免疫刺激作用。

據(jù)報道,抗腫瘤免疫反應(yīng)的激活將會伴隨著相關(guān)細(xì)胞因子的產(chǎn)生(如TNF –α、IL-6)和樹突狀細(xì)胞的成熟。本文研究人員通過皮下注射4T1細(xì)胞建立了BALB/c小鼠的4T1腫瘤模型,使用不同材料處理小鼠48 h后采集血清樣本,并通過ELISA方法檢測細(xì)胞因子含量,發(fā)現(xiàn)PCPK介導(dǎo)的PM-PDT可導(dǎo)致細(xì)胞因子的釋放高于其他,顯示了免疫應(yīng)答的有效激活。

 

5、聯(lián)合化療與免疫治療的抗腫瘤效果

聯(lián)合PD-1治療時,由于高PM-PDT的功效和強(qiáng)大的全身性抗腫瘤免疫反應(yīng),PCPK對原發(fā)性和遠(yuǎn)處腫瘤均顯示出更強(qiáng)的抗腫瘤作用。

 

6、流式細(xì)胞儀檢測遠(yuǎn)處腫瘤中的腫瘤浸潤T淋巴細(xì)胞

快速釋放的DAMP,與PKPK-SR介導(dǎo)的CP-PDT相比,PCPK介導(dǎo)的PMPDT表現(xiàn)出更高的PDT效率并且可以引發(fā)更強(qiáng)的抗腫瘤免疫應(yīng)答。

 

本文研究人員通過體外和體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)PCPK介導(dǎo)的PM-PDT較PCPK-SR介導(dǎo)的CP-PDT具有明顯的抗腫瘤作用。PCPK介導(dǎo)的PM-PDT會導(dǎo)致DAMPs的快速釋放,與檢查點阻斷劑anti-PD-1配合后,對轉(zhuǎn)移性腫瘤具有抑制作用。這種的PM-PDT策略在抗腫瘤的免疫治療方面具有巨大的應(yīng)用潛力,在免疫治療領(lǐng)域具有重要意義。

 

 

 

文章題目:

Microneedle-Assisted Transdermal Delivery of Etanercept for Rheumatoid Arthritis Treatment    

PMID31096705   

IF4.773 

雜志名稱

Pharmaceutics       

引用產(chǎn)品

SEKM-0034Mouse TNF-α ELISA Kit    

合作單位

鄭州大學(xué)        

 

文章題目

An anti-inflammatory peptide and brain-derived neurotrophic factor-modified hyaluronan-methylcellulose hydrogel promotes nerve regeneration in rats with spinal cord injury       

PMID30705588    

IF4.47    

雜志名稱

International Journal of Nanomedicine       

引用產(chǎn)品

SEKM-0143Mouse BDNF ELISA Kit    

       

 

文章題目

Antidiabetic effects of water-soluble Korean pine nut protein on type 2 diabetic mice    

PMID31228801      

IF3.7       

雜志名稱

biomedicine & pharmacotherapy       

引用產(chǎn)品

SEKM-0141Mouse Insulin ELISA Kit    

合作單位

哈爾濱工業(yè)大學(xué)    

 

文章題目

Hydrogen gas reduces HMGB1 release in lung tissues of septic mice in an Nrf2/HO-1-dependent pathway       

PMID30660872    

IF3.361    

雜志名稱

International Immunopharmacology       

引用產(chǎn)品:

SEKM-0034Mouse TNF-α ELISA Kit  

SEKM-0007Mouse IL-6 ELISA Kit    

SEKM-0010Mouse IL-10 ELISA Kit    

合作單位

天津醫(yī)科大學(xué)        

 

文章題目

Eriodictyol Attenuates Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury through the Activation of JAK2    

PMID29441020    

IF3.2       

雜志名稱

Frontiers in Physiology       

引用產(chǎn)品

SEKR-0017Rat CRP ELISA Kit    

合作單位

濱州醫(yī)學(xué)院        

 

文章題目

Immunomodulatory effects of collagen hydrolysates from yak (Bos grunniens) bone on cyclophosphamide-induced immunosuppression in BALB/c mice     

IF3.19       

雜志名稱

Journal of Functional Foods     

引用產(chǎn)品

SEKM-0034Mouse TNF-α ELISA Kit    

SEKM-0007Mouse IL-6 ELISA Kit    

SEKM-0002Mouse IL-1β ELISA Kit    

合作單位

中國農(nóng)業(yè)大學(xué)    

 

文章題目

iTRAQ-based proteomic analysis explore the influence of hypoxia on the proteome of dental pulp stem cells under 3D culture

PMID29327447

IF3.106         

雜志名稱

Proteomics         

引用產(chǎn)品

SEKH-0013 Human IL-6 ELISA Kit     

合作單位

重慶醫(yī)科大學(xué)      

 

文章題目

Resveratrol exhibits an effect on attenuating retina inflammatory condition and damage of diabetic retinopathy via PON1     

PMID30503749   

IF2.998       

雜志名稱

Experimental Eye Research       

引用產(chǎn)品

SEKR-0002Rat IL-1β ELISA Kit    

SEKR-0005Rat IL-6 ELISA Kit    

SEKR-0009Rat TNF-α ELISA Kit    

SEKR-0008Rat IFN-γ ELISA Kit    

SEKR-0024Rat MCP-1 ELISA Kit    

合作單位

西安培華學(xué)院      

 

文章題目

Evaluation and comparison of immunogenicity and cross-protective efficacy of two inactivated cell culture-derived GIIa- and GIIb-genotype porcine epidemic diarrhea virus vaccines in suckling piglets    

PMID30827401    

IF2.791     

雜志名稱

Veterinary Microbiology       

引用產(chǎn)品

SEKP-0010Porcine IFN-γ ELISA Kit    

合作單位

蘭州獸醫(yī)研究所        

 

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