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文獻(xiàn)解讀|細(xì)胞內(nèi)/外乳酸耗竭用于協(xié)同的腫瘤代謝治療和免疫治療

在腫瘤進(jìn)展期間,腫瘤微環(huán)境(TME)促進(jìn)腫瘤的侵襲性并防止腫瘤受到外部侵襲。近,許多學(xué)者將注意力集中在TME的調(diào)控方法上,以實(shí)現(xiàn)更好的抗腫瘤作用。其中包括原位產(chǎn)生O2以減少M(fèi)2巨噬細(xì)胞的極化和腫瘤轉(zhuǎn)移,中和腫瘤pH以敏化化療以及抑制TME中過(guò)表達(dá)的酶來(lái)限制腫瘤轉(zhuǎn)移等。然而,由于TME的成分不斷更新,仍然很難實(shí)現(xiàn)*的TME逆轉(zhuǎn)。乳酸是TME中普遍存在的成分,腫瘤細(xì)胞的有氧糖酵解不斷產(chǎn)生乳酸,以為腫瘤提供能量。有文獻(xiàn)報(bào)道,乳酸堆積會(huì)影響免疫治療效果,而免疫治療是近年來(lái)有希望的腫瘤治療方法。

2019年11月6日,武漢大學(xué)化學(xué)與分子科學(xué)學(xué)院副院長(zhǎng)、生物醫(yī)用高分子材料教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任張先正教授(通訊作者),劉傳軍教授及其團(tuán)隊(duì)提出了一種新穎的胞內(nèi)/胞外乳酸耗竭策略,構(gòu)建了一個(gè)具有胞內(nèi)/胞外乳酸耗盡功能的級(jí)聯(lián)催化納米系統(tǒng),并將其與免疫檢查點(diǎn)封鎖ICB治療結(jié)合協(xié)同抗腫瘤代謝治療和免疫治療。本研究團(tuán)隊(duì)所制備的PMLR納米系統(tǒng)可通過(guò)ATP阻斷有效抑制腫瘤生長(zhǎng)。同時(shí),納米體系在TME中表現(xiàn)出的乳酸耗盡效應(yīng),從而激活了天然免疫和原位細(xì)胞免疫。重要的是,這種有效的TME調(diào)控策略可激活腫瘤局部免疫,大大改善了免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的治療效果,并可克服免疫激動(dòng)劑引起的系統(tǒng)毒性的問(wèn)題。該研究成果已發(fā)表在Advanced Materials 期刊上,IF=25.809。博士研究生高凡和博士研究生唐穎為共同一作者,張先正教授為該文章的通訊作者。

 

題目:

Intra/Extracellular Lactic Acid Exhaustion for Synergistic Metabolic Therapy and Immunotherapy of Tumors

期刊:Advanced Materials

影響因子:25.809

PMID:31692128

一作者:

博士研究生高凡和博士研究生唐穎為共同一作者

作者單位:武漢大學(xué)

索萊寶合作產(chǎn)品:

產(chǎn)品名稱(chēng)

產(chǎn)品貨號(hào)

Mouse IFN-γ ELISA KIT

SEKM-0031

Mouse IL-6 ELISA KIT

SEKM-0007

 

 

對(duì)于腫瘤免疫治療,免疫檢查點(diǎn)封鎖(ICB)治療已實(shí)現(xiàn)了的臨床益處,因?yàn)樗梢灾匦录せ钭泽wT細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞。但不幸的是,ICB療法的療效受到了免疫抑制性TME的限制。因此調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境(TME)是改善抗腫瘤治療的一種有前途的策略。該研究構(gòu)建了一個(gè)負(fù)載乳酸氧化酶(LOX)和糖酵解抑制劑(3PO),包被紅細(xì)胞膜(mRBC)的中空MnO2(HMnO2)催化納米系統(tǒng)(PMLR),用于細(xì)胞內(nèi)/外乳酸消耗以及代謝和免疫的協(xié)同抗腫瘤療法。得益于mRBC的長(zhǎng)循環(huán)特性,納米系統(tǒng)可以通過(guò)增強(qiáng)的通透性和保留效應(yīng)(EPR)逐漸在腫瘤部位累積。細(xì)胞外納米系統(tǒng)通過(guò)LOX催化乳酸的氧化反應(yīng),從而消耗TME中的乳酸。同時(shí),細(xì)胞內(nèi)的納米系統(tǒng)釋放糖酵解抑制劑以切斷乳酸源,并通過(guò)阻斷三磷酸腺苷(ATP)的供應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)抗腫瘤代謝療法。此外,PMLR納米系統(tǒng)可以催化內(nèi)源H2O2的分解產(chǎn)生O2,可以同時(shí)用于增敏細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)的過(guò)程。

結(jié)果表明,PMLR納米系統(tǒng)可以不斷去除乳酸,然后產(chǎn)生具有免疫功能的TME。此外,這種TME調(diào)節(jié)策略可有效提高抗PDL1治療的腫瘤效果,而且無(wú)需使用任何免疫激動(dòng)劑來(lái)避免自身免疫。

1、材料的合成以及體內(nèi)作用過(guò)程

如圖所示,使用中空MnO2(HMnO2)納米顆粒作為載體,負(fù)載3PO(糖酵解抑制劑)和乳酸氧化酶(LOX)。將得到的納米結(jié)構(gòu)(PML)包被在紅細(xì)胞膜(mRBC)上,形成級(jí)聯(lián)催化納米體系(PMLR)。LOX用于催化乳酸與O2的氧化反應(yīng),副產(chǎn)物可以被HMnO2進(jìn)一步催化生成O2接著用于乳酸氧化。PMLR納米系統(tǒng)被腫瘤細(xì)胞攝入后,在酸性溶酶體中被內(nèi)源性H2O2降解,釋放3PO抑制糖酵解。這一過(guò)程伴隨著O2的生成,可以敏化3PO對(duì)糖酵解的抑制作用。此外,MRBC的偽裝旨在通過(guò)“不吃我”的信號(hào)來(lái)小化巨噬細(xì)胞(重要免疫細(xì)胞)對(duì)PMLR納米系統(tǒng)的內(nèi)吞作用,從而減輕PMLR納米系統(tǒng)對(duì)免疫系統(tǒng)的毒性。因此,PMLR納米系統(tǒng)有望在不使用任何激動(dòng)劑的情況下有效地逆轉(zhuǎn)免疫抑制性TME并改善ICB治療。

 

 

 

2、PMLR納米顆粒的表征

通過(guò)掃描電子顯微鏡(SEM)和透射電子顯微鏡(TEM)圖像顯示,HMnO2納米粒子尺寸約為65nm。RBC涂層和3PO/LOX的負(fù)載幾乎不影響HMnO2納米顆粒的形態(tài)結(jié)構(gòu)。通過(guò)高角度環(huán)形暗場(chǎng)掃描透射電子顯微鏡(HAADF­STEM)顯示了主要元素的分布。發(fā)現(xiàn)樣品中的Mn和O元素分布在外圍。X射線(xiàn)光電子能譜分析出納米顆粒中錳的+4價(jià)態(tài)。對(duì)HMnO2納米顆粒的表面積和平均孔徑分析得到HMnO2納米顆粒適合裝載小分子藥物。之后,作者用紫外可見(jiàn)光譜識(shí)別在PMLR納米顆粒的制備過(guò)程中產(chǎn)生的不同中間產(chǎn)物,結(jié)果表明納米粒子在每一步都得到了成功的修飾。為進(jìn)一步驗(yàn)證mRBC的成功包封,作者用十二烷基硫酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠電泳(SDS-PAGE)的方法分析出mRBC的蛋白質(zhì)被廣泛地保留在PMLR納米粒子上。此外,PMLR納米粒在血清溶液和PBS中的水動(dòng)力大小(圖1k)流體力學(xué)尺寸和多分散指數(shù)(PDI)的微小變化表明PMLR納米系統(tǒng)具有良好的穩(wěn)定性。

 

 

 

3、PMLR納米顆粒對(duì)H2O2分解和乳酸氧化的催化性能的研究

H2O2溶液與PMLR納米體系的混合生成大量的O2,產(chǎn)率隨著H2O2濃度的增加而增加。作者在不同PH值下評(píng)估了PMLR納米系統(tǒng)在H2O2存在下的O2生成能力,表明酸性TME對(duì)HMnO2納米載體的催化性能影響不大。為了評(píng)估乳酸的消耗能力,將裝有1mL PMLR納米顆粒溶液的透析袋浸入乳酸鈉(NaL)溶液中,暴露于空氣中37°C搖動(dòng)。按設(shè)定的時(shí)間間隔抽取透析液樣本進(jìn)行乳酸檢測(cè)。與PMLR納米粒子接觸的透析液中乳酸的濃度逐漸降低,這意味著PMLR納米系統(tǒng)保持了LOX的催化活性。作者的研究結(jié)果顯示出PMLR納米體系可以催化H2O2的分解生成O2,得到的O2可用于乳酸氧化,進(jìn)一步驗(yàn)證了添加H2O2時(shí)PMLR在低氧狀態(tài)下的乳酸消耗能力。在缺氧條件下,PMLR納米粒的乳酸消耗受到很大阻礙,而加入H2O2反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行。這些結(jié)果證明了PMLR納米體系的級(jí)聯(lián)催化性能。

Mn2+廣泛應(yīng)用于腫瘤診斷的磁共振成像(MRI)造影劑之一,在不同條件下檢測(cè)了PMLR納米顆粒中Mn2+釋放,當(dāng)H2O2和H+同時(shí)存在時(shí),Mn2+。接下來(lái),研究了不同處理后PMLR納米粒子的體外MRI性能。與Mn2+的釋放。所有這些結(jié)果都表明,PMLR納米系統(tǒng)可能具有腫瘤敏感性的MRI效應(yīng),因?yàn)槟[瘤組織過(guò)表達(dá)H2O2,腫瘤細(xì)胞的溶酶體呈酸性(pH 4.0-5.0)。

 

4、PMLR納米顆粒在細(xì)胞水平上的乳酸和ATP消耗效應(yīng)

3PO不僅可以切斷乳酸的來(lái)源,而且可以通過(guò)三磷酸腺苷(ATP)阻斷來(lái)抑制細(xì)胞增殖。巨噬細(xì)胞(M1型)作為T(mén)ME的一種成分,與抗腫瘤免疫關(guān)重要,并且還依賴(lài)糖酵解來(lái)增殖。為了減輕3PO對(duì)巨噬細(xì)胞的糖酵解抑制作用,將mRBC包裹在載體上以限制巨噬細(xì)胞的吞噬作用。PMLR納米顆粒上的CD47蛋白與其在巨噬細(xì)胞上表達(dá)的受體SIRPα之間存在相互作用,從而將“不吃我”信號(hào)傳遞給巨噬細(xì)胞,從而限制了吞噬細(xì)胞的吞噬作用。通過(guò)生物透射電鏡跟蹤PMLR納米顆粒的吸收情況,結(jié)果表明PMLR納米顆??梢栽谌苊阁w中降解釋放藥物。然后,作者研究了不同含氧環(huán)境下ATP的阻斷效應(yīng),證明了PMLR在低氧狀態(tài)下的自增敏功能。盡管在乳酸氧化過(guò)程中消耗了O2,但PMLR納米系統(tǒng)可能會(huì)進(jìn)一步催化副產(chǎn)物H2O2生成O2來(lái)減輕缺氧現(xiàn)象和3PO敏化。在細(xì)胞水平上也評(píng)估了PMLR納米系統(tǒng)的乳酸消耗效果,所有結(jié)果表明,PMLR由于細(xì)胞內(nèi)/細(xì)胞外靶向策略和自敏化功能而顯示出有效的乳酸吸收能力。

作者又進(jìn)一步驗(yàn)證了PMLR納米系統(tǒng)的缺氧抑制能力,結(jié)果表明,PMLR納米體系能在一定程度上緩解缺氧,但隨著H2O2的消除,這種效應(yīng)被消除??傊?,級(jí)聯(lián)催化功能賦予PMLR納米顆粒抑制腫瘤細(xì)胞和消耗乳酸的能力。

 

5、PMLR納米顆粒在體內(nèi)的可行性的研究

血液參數(shù)的檢測(cè)結(jié)果表明PMLR納米顆粒具有良好的生物安全性。藥物動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,PMLR具有良好的血液保留能力,這將有助于PMLR納米顆粒的腫瘤蓄積。對(duì)PMLR納米粒子的體內(nèi)MRI效應(yīng)的研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了PMLR納米系統(tǒng)對(duì)腫瘤的優(yōu)異靶向和聚集作用。作者進(jìn)一步在體內(nèi)評(píng)估了PMLR納米系統(tǒng)的乳酸消耗效果,結(jié)果表明PMLR納米系統(tǒng)在體內(nèi)仍保持良好的效果。且PMLR納米系統(tǒng)消耗乳酸主要是由于細(xì)胞內(nèi)/細(xì)胞外策略和自敏功能。

 

 

 

6、PMLR納米顆粒對(duì)免疫抑制性TME的研究

據(jù)報(bào)道,乳酸可通過(guò)多種機(jī)制引起免疫抑制性TME,例如通過(guò)維持HIF1α蛋白促進(jìn)M2巨噬細(xì)胞極化,通過(guò)下調(diào)活化T細(xì)胞核因子(NFAT)來(lái)使T細(xì)胞和NK細(xì)胞失活。以及通過(guò)抑制NF-kB途徑減少促炎細(xì)胞因子的分泌。因此,作者在轉(zhuǎn)錄組水平上對(duì)不同治療后的腫瘤組織進(jìn)行免狀況分析,結(jié)果顯示PMLR組中免疫相關(guān)基因明顯上調(diào),這意味著PMLR納米系統(tǒng)的乳酸耗竭能有效激活腫瘤的免疫應(yīng)答。同時(shí)作者還發(fā)現(xiàn)PMLR催化納米系統(tǒng)激活的免疫反應(yīng)主要取決于“ toll樣受體信號(hào)傳導(dǎo)途徑”,“細(xì)胞因子-細(xì)胞因子受體相互作用”和“ NF-kB信號(hào)傳導(dǎo)途徑,發(fā)現(xiàn)PMLR主要通過(guò)“ toll樣受體信號(hào)傳導(dǎo)途徑”和“ NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)途徑”激活巨噬細(xì)胞、先天免疫。說(shuō)明PMLR納米體系對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境具有良好的調(diào)控能力,有助于提高現(xiàn)有免疫治療的療效。

 

7、PMLR納米顆粒與PDL1療法相結(jié)合對(duì)抗腫瘤作用的分析

許多研究者利用先天性免疫激動(dòng)劑來(lái)提高基于ICB的免疫療法的敏感性??紤]到其良好的先天免疫誘導(dǎo)能力,作者將PMLR納米系統(tǒng)與程序性細(xì)胞死亡蛋白配體1(PD­L1)阻斷療法(α­PDL1)結(jié)合使用,實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示PMLR納米系統(tǒng)調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境可以明顯提高ICB治療的療效。為了進(jìn)一步評(píng)估治療效果,收集不同組的腫瘤組織進(jìn)行HE染色,結(jié)果顯示,在PMLR加α­PDL1組的腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)了大的損傷區(qū)域,這表明聯(lián)合治療具有良好的抗腫瘤作用。且器官中的損傷可忽略不計(jì),證明了其治療方法的生物安全性。同時(shí),PMLR加α­PDL1組的實(shí)驗(yàn)小鼠的生存期明顯高于其他組,顯示出MLR和α-PDL1聯(lián)合治療具有良好的協(xié)同抑瘤作用。

 

8、PMLR納米顆粒與PDL1療法相結(jié)合對(duì)免疫功能影響的分析

噬細(xì)胞和T細(xì)胞分別作為先天免疫和細(xì)胞免疫的典型細(xì)胞。作者分別用不同的方法檢測(cè)先天免疫和細(xì)胞免疫的功能。流式結(jié)果顯示PMLR組中活化T細(xì)胞的比例增加,表明PMLR納米系統(tǒng)具有良好的細(xì)胞免疫激活能力。對(duì)于腫瘤浸潤(rùn)巨噬細(xì)胞分析表明PMLR和PMLR加α­ PDL1組的M2巨噬細(xì)胞比例明顯降低。該結(jié)果歸因于PMLR納米系統(tǒng)的有效的乳酸消耗能力,因?yàn)槿樗峥梢哉T導(dǎo)M2巨噬細(xì)胞的分化。M2巨噬細(xì)胞與腫瘤的生長(zhǎng),轉(zhuǎn)移和免疫抑制有關(guān),PMLR和PMLR加上αPDL1組的M1/M2比率升高也表明PMLR可以改善免疫抑制性TME。后,作者檢測(cè)到了兩種典型的免疫激活細(xì)胞因子IFN­-γ和IL-­6(ELISA檢測(cè)試劑盒購(gòu)自索萊寶,產(chǎn)品貨號(hào)分別為SEKM-0031 and SEKM-0007)。PMLR加α-PDL1組腫瘤內(nèi)兩種細(xì)胞因子的高水平也顯示了聯(lián)合治療的良好協(xié)同免疫效果。

本研究團(tuán)隊(duì)成功構(gòu)建了一個(gè)具有胞內(nèi)/胞外乳酸耗盡功能的級(jí)聯(lián)催化納米系統(tǒng),并將其與抗PDL1療法相結(jié)合用于協(xié)同抗腫瘤治療的代謝療法和免疫療法。所制備的PMLR納米系統(tǒng)可通過(guò)ATP阻斷有效抑制腫瘤生長(zhǎng)。同時(shí),納米體系在TME中表現(xiàn)出的乳酸耗盡效應(yīng),從而激活了天然免疫和原位細(xì)胞免疫,上述過(guò)程既可通過(guò)PMLR納米體系本身缺氧緩解作用敏化,又進(jìn)一步放大PMLR納米體系的功能。綜上所述,PMLR納米系統(tǒng)可以不斷去除TME中的乳酸,形成免疫活化的TME。重要的是,這種有效的TME調(diào)控策略可激活腫瘤局部免疫,大大改善了免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的治療效果,并可克服免疫激動(dòng)劑引起的系統(tǒng)毒性的問(wèn)題。

 

ELISA analysis for evaluating the IFN-γ and IL-6 content in the tumor site. Numbers 1–8, respectively represent the PBS, MR, MLR, PMR, MLR, α-PDL1, PMLR, PMLR plus α-PDL1 groups. In (d–f,h–j), statistical significance was calculated through the one-way ANOVA with Tukey post-hoc analysis, *p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001.

產(chǎn)品評(píng)星:☆☆☆☆☆

索萊寶ELISA研發(fā)平臺(tái)

 

 

文章題目

Enzyme-Driven Membrane-Targeted Chimeric Peptide for Enhanced Tumor Photodynamic Immunotherapy

PMID31566945

IF13.903

雜志名稱(chēng)

ACS Nano

引用產(chǎn)品

SEKM-0007:Mouse IL-6 ELISA Kit

合作單位

武漢大學(xué)

 

文章題目:

Microneedle-Assisted Transdermal Delivery of Etanercept for Rheumatoid Arthritis Treatment

PMID31096705

IF4.773

雜志名稱(chēng)

Pharmaceutics

引用產(chǎn)品

SEKM-0034Mouse TNF-α ELISA Kit

合作單位

鄭州大學(xué)

 

 

 

文章題目

Antidiabetic effects of water-soluble Korean pine nut protein on type 2 diabetic mice

PMID31228801

IF3.7

雜志名稱(chēng)

biomedicine & pharmacotherapy

引用產(chǎn)品

SEKM-0141Mouse Insulin ELISA Kit

合作單位

哈爾濱工業(yè)大學(xué)

 

文章題目

Hydrogen gas reduces HMGB1 release in lung tissues of septic mice in an Nrf2/HO-1-dependent pathway

PMID30660872

IF3.361

雜志名稱(chēng)

International Immunopharmacology

引用產(chǎn)品:

SEKM-0034Mouse TNF-α ELISA Kit

SEKM-0007Mouse IL-6 ELISA Kit

SEKM-0010Mouse IL-10 ELISA Kit

合作單位

天津醫(yī)科大學(xué)

 

文章題目

Eriodictyol Attenuates Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury through the Activation of JAK2

PMID29441020

IF3.2

雜志名稱(chēng)

Frontiers in Physiology

引用產(chǎn)品

SEKR-0017Rat CRP ELISA Kit

合作單位

濱州醫(yī)學(xué)院

 

文章題目

Immunomodulatory effects of collagen hydrolysates from yak (Bos grunniens) bone on cyclophosphamide-induced immunosuppression in BALB/c mice

IF3.19

雜志名稱(chēng)

Journal of Functional Foods

引用產(chǎn)品

SEKM-0034Mouse TNF-α ELISA Kit

SEKM-0007Mouse IL-6 ELISA Kit

SEKM-0002Mouse IL-1β ELISA Kit

合作單位

中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)

 

文章題目

iTRAQ-based proteomic analysis explore the influence of hypoxia on the proteome of dental pulp stem cells under 3D culture

PMID29327447

IF3.106

雜志名稱(chēng)

Proteomics

引用產(chǎn)品

SEKH-0013 Human IL-6 ELISA Kit

合作單位

重慶醫(yī)科大學(xué)

 

文章題目

Resveratrol exhibits an effect on attenuating retina inflammatory condition and damage of diabetic retinopathy via PON1

PMID30503749

IF2.998

雜志名稱(chēng)

Experimental Eye Research

引用產(chǎn)品

SEKR-0002Rat IL-1β ELISA Kit

SEKR-0005Rat IL-6 ELISA Kit

SEKR-0009Rat TNF-α ELISA Kit

SEKR-0008Rat IFN-γ ELISA Kit

SEKR-0024Rat MCP-1 ELISA Kit

合作單位

西安培華學(xué)院

 

文章題目

Evaluation and comparison of immunogenicity and cross-protective efficacy of two inactivated cell culture-derived GIIa- and GIIb-genotype porcine epidemic diarrhea virus vaccines in suckling piglets

PMID30827401

IF2.791

雜志名稱(chēng)

Veterinary Microbiology

引用產(chǎn)品

SEKP-0010Porcine IFN-γ ELISA Kit

合作單位

蘭州獸醫(yī)研究所

 

 

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